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青年学者武大雷教授:做一个简单、纯粹的科学家

发布日期:2023年02月27日 08:00  点击次数:

正月十一,武大雷在朋友圈分享了一条山大招收博士后的推文,并附上:敬请各位同行专家推荐高足。朋友圈上方,一行英文个性签名特别明显:A 100% nerd trying to stay hungry and foolish……翻译成中文就是,做一个求知若饥、虚心若愚的“书呆子”。但你其实很难将武大雷与“书呆子”这个词挂钩,他面容清隽,眼神清澈,浑身散发着一种温润平和的书生气质,喜欢简单的人和事,最喜欢做的事情就是科研和育人。

武大雷,本科就读于山东大学。博士毕业后在海外学习和工作期间,他始终怀揣着科研报国的理想,在2016年回到母校建立了“蛋白质结构与药物发现”课题组。近年来,课题组一系列相关科研成果发表在Nature Chemical Biology、Nature Communications、PNAS等国际知名学术期刊上,他本人也先后获得多个省级和教育部的人才称号。

被“忽悠”进生物学专业

武大雷教授说,自己是被“忽悠”进生物学专业的。上世纪80年代,伴随着人类基因组计划的提出,“21世纪是生命科学的世纪”的说法十分盛行,吸引了一大批青年人才投身于这一专业,武大雷就是其中之一。“我当时考上山大的时候,生命科学专业的分数线是开云手机版第二高的”。一头“扎”进这个专业以后,“生命科学的世纪”的感觉虽然没有那么明显,但对这一专业的研究兴趣却慢慢培养起来。

本科毕业以后,武大雷去了当时国内生命科学研究的“圣殿”——中科院上海生命科学研究院旗下的上海药物研究所,博士毕业后先后赴美国加州大学戴维斯分校、美国桑福德伯纳姆医学研究所做博士后。在戴维斯分校工作三年后,武大雷在回国与继续深造方面纠结了很长时间,最后还是决定继续再做一轮博士后,“因为感觉自己学到的东西还不够多,积累的经验还不足,所以想沿着自己感兴趣的科研思路继续做下去”。在桑福德伯纳姆医学研究所工作五年后,武大雷回母校任教,并成立了蛋白质结构与药物发现课题组。

近几年,随着生命科学领域前沿技术的不断涌现和科研突破的不断取得,驱动着基础研究更快地实现成果转化和产业化。再回头看当初吸引自己进入这一领域的那句话——“21世纪是生命科学的世纪”,武大雷教授觉得,这一预言正在慢慢得到验证。和武大雷一样怀揣热情进入山大学习这一专业的那届学生,有许多如今仍在这一研究领域深耕。他很庆幸自己赶上了那波投身这一领域的热潮,并在以饶毅、施一公等为代表的科学家的精神旗帜的指引下,一直在这一航道上前进。如今,他也成为推动生命科学不断前进的力量之一,并不断吸引着新生力量,继续投身这项意义非凡的事业。

发现蓝海,创新引领

“如果把生命科学研究领域比作河流,下游是制药公司把药品做出来,中游是药物的临床试验,而我们就是处在整个新药研发的最上游。”武大雷教授的蛋白质结构与药物发现课题组一直致力于新药物靶向治疗的研究,主要专注于研究重大疾病相关的靶标蛋白。通俗来讲,就是以小分子来调控人体内的一些关键蛋白,实现疾病治疗的目的。例如,2019年,团队在全世界第一个发现了缺氧诱导因子HIF-2α的激动剂,HIF-2α是一种跟贫血相关的特殊蛋白,这一蛋白的活性降低会导致红细胞减少。了解这一机制后,团队希望通过研发的小分子激动剂来提高蛋白活性,达到提升红细胞水平,治愈贫血的作用。

早在研究生阶段,武大雷的研究领域就是蛋白质结构与药物发现,在第一轮博士后研究期间,他发现了“类核受体”转录因子的研究前景,于是聚焦这一方向继续第二轮博士后研究工作。目前,武大雷教授团队重点研究的是“类核受体”转录因子——bHLH-PAS(basic helix-loop-helix-PER-ARNT-SIM)家族,这是一个可作为潜在药物靶标的转录因子家族。转录因子的功能失调常与重大疾病密切相关,而且种类繁多,但却通常被认为“难以靶向”,主要原因是转录因子大多缺乏明确的配体结合位点。武大雷教授课题组围绕疾病相关的转录因子,首先通过蛋白结构解析直观呈现配体结合位点,基于配体与蛋白的直接相互作用筛选靶向小分子,并以共晶和质谱等多种手段揭示其作用机制,搭建起一套独特而有效的转录因子新靶标和新靶向分子发现平台。2011年,武大雷教授开始研究bHLH-PAS家族蛋白结构时,这一方向还是未有人开垦的蓝海,直到目前为止,全世界从事“类核受体”转录因子研究的机构数量也相对比较少。

在研究过程中,武大雷教授及研究团队取得了多个创新性发现与成果。2015年,武大雷作为第一作者在Nature发表研究文章“Structural integration in hypoxia-inducible factors”。在这项研究中,武大雷和研究团队人员利用X射线晶体学技术解析了缺氧诱导因子的蛋白复合体结构,为寻找新型药物、切断癌细胞的氧气和营养供给、最终治疗癌症提供了新思路。目前,与该研究相关的抗肾癌药物Belzutifan已于2021年经过美国食品药品监督管理局批准推向了市场。

2022年5月份,武大雷教授课题组与中科院上海药物所罗成团队及牛津大学Fraydoon Rastinejad团队合作,在Nature Communications上发表研究成果,首次发现了直接结合HIF-3α蛋白的脂类内源性配体油酰乙醇胺。该研究暗示HIF-3α有望作为肠道菌群通过代谢产物调控宿主转录因子信号通路的关键受体之一。同年11月份,武大雷教授课题组在PNAS(《美国国家科开云手机版院刊》)上在线发表研究成果,首次解析了神经元PAS蛋白4(Neuronal PAS domain protein 4, NPAS4)与两种二聚伙伴蛋白及DNA的复合物结构。NPAS4功能异常与抑郁症、精神分裂症和自闭症等神经发育障碍相关,因此是治疗这些神经精神疾病的潜在新靶标,同时也有望成为II型糖尿病、胰腺移植和血管新生相关的潜在药物靶标。

著名生物学家颜宁曾经说过:“科学的美在于你第一个发现了大自然的奥秘,科学的魅力在于你是知识的创造者。”初听这句话,武大雷觉得“这也太凡尔赛了”。然而,结合科研经历细细想来,这话说得真的很有道理。“当你想明白一个问题并用实验证明的时候,想到自己是全世界第一个发现这个‘秘密’的人,那种感觉,真是太美妙了。”

做一个纯粹的科学家

武大雷说,自己是一个有点“讷”的人,相比于与人打交道,他更喜欢与科研、与实验仪器“促膝长谈”。

今年读研二的杨雅婷,大四的时候就进入武大雷的实验室做科研了,后来考了他的研究生。在杨雅婷眼里,导师是一位在科研方面特别投入的人,几乎每天晚上都在实验室待到十点以后才回家。他对每位同学的科研课题也都很上心,经常隔一段时间就会找负责同学聊聊进展,给予指导。

从事科研工作,首先要坐得住“冷板凳”,用武大雷的话来说,就是要“磨”出好心性,“我自己从事科研工作20多年了,肯定已经磨出来了”,武大雷笑着说。上学的时候,做实验、写文章会失败,当老师后,搞科研、做课题也面临很多失败的情况。最磨人的是读研究生的时候,尤其是读博士的时候,在实验室工作到半夜,发现实验失败了,或者前几周的功夫都白费了,这个时候他就安慰自己,“先睡觉,睡着了,第二天醒来又是一条‘好汉’”。第二天去实验室,调整思路,重新开始新一轮的实验。怎么才算是一名合格的博士生了呢,武大雷认为,“当你在人类认知的边界上,突破了那么一点点,那你就有资格获得博士学位了”。这期间,可能需要尝试不同的路径,甚至把别人走过的弯路再走一遍,才能取得突破。

除了要经历无数次失败,科学发现有时候还需要一些“运气”,就像翻石头,不知道哪块下面埋藏着好东西,需要设定一个方向后不停地翻找。武大雷所从事的结构生物学研究中,利用晶体学手段解析蛋白结构就非常需要运气。实验中,蛋白溶液能不能结晶,结晶后能不能得到合适的衍射数据、解析出蛋白结构,这里的每一步都充满了不确定性。但是,一遍遍地尝试不是无意义的重复,靠运气也不是在原地等着。武大雷说,研究者要在失败中寻找线索,动脑子进行理性的思考,找到哪里需要改变,再进行下一次的尝试。

总结回顾自己的科研经历,再来谈对学生科研能力的要求,武大雷特别强调了三点:一是不要人云亦云,要有自己的思考和判断,用事实说话;二是要有直面挫折的勇气和战胜挫折的毅力;三是要有学习和科研的主动精神。“只有具备这些素养,才能在科研道路上一直走下去”。

在科研道路上一直走着的武大雷用“着迷”来形容自己对科研的态度。他说,最理想的状态是,自己全身心地投入到喜欢的科研工作中。但他同时也知道,作为一个PI(项目负责人)、一个科学家,仅仅关起门来做科研是远远不够的,还有学术合作、平台建设等许多工作需要他去完成。所以,他也在最大限度地锻炼自己各方面的能力。但是,当忙完一些事务性的工作,回到实验室,那个纯粹、简单、着迷于科研的科学家又回来了。

因材施教,育人的四重快乐

从事教学工作刚刚六年,对于育人工作,武大雷是在慢慢摸索中积累经验的。“我不是那种很‘push’的老师,让学生一定按照我的模式来,每个学生的学习能力、接受能力是不一样的,有的快,有的慢,我也在不停地摸索经验,再给我十年,我能摸索得更明白。”他最推崇的育人理念是“因材施教”,认为这是自古以来师者的最高追求。但这四个字说起来容易,做起来却着实不易,因为“你很难在短时间内知道这个学生适合哪种教育方式”。刚开始的时候,面对学生们的实验失败,武大雷会鼓励学生们自己找方法,多试几次,磨炼他们的抗挫折能力。后来,他发现,学生们的实验能力、领悟力、抗挫折能力是不一样的,有的越挫越勇,有的会打击他们的科研兴趣。所以,他适时调整方法,根据学生的性格和科研基础来决定培养方式,信心不足的就多鼓励多指导,给一些相对简单的实验,先树立学生的自信心;抗挫折能力强的就布置一些难的课题,让学生自己去“闯”。

对学生,武大雷始终充满耐心,也充满爱心。他说:“每个孩子都是独一无二的,都有适合他们的成长路径。我希望每一个孩子都能按照适合自己的方式或节奏成长。”

陈晓宇2017年开始跟着武大雷读硕士研究生,2019年转为了博士研究生。在她眼中,导师是一个特别细心、亲和、没有架子的人。“他在科研中对我们要求很严,但不会给我们额外的压力,会鼓励我们,悉心指导我们,让我们自己确立发展方向,寻找感兴趣的领域。”科研之余,武大雷是他们的“同龄朋友”,带他们出去聚餐,聊自己的科研经历、平时遇到的趣事,“导师的知识储备量特别丰富,古今中外的历史、山东各地的地域文化和发展渊源,他都知道”。

春秋七载,桃李芬芳。育人给武大雷带来了很多快乐。他说,现在慢慢能理解以前自己老师的感受了,“当自己的学生取得一些成绩的时候,比自己取得成绩都更有成就感”。

去年,武大雷培养的第一位博士研究生毕业了。答辩的时候,他邀请了自己的博士生导师担任答辩委员会的主席,还邀请了自己的师兄和师妹,他们分别在中国海洋大学和南京大学任教。武大雷的导师特别高兴地说:“不管多忙,我都要参加自己学生培养的学生的答辩。”武大雷也很高兴,在这场答辩中,他看到了学术的一种传承。他说,导师是一个很让人敬仰的师者,他培养的很多学生都在科研道路上取得了优异的成绩,至少有7位独立的PI、10位教授。“我们当时的学习和科研氛围很好,大家在一起,有种家的感觉”。

导师是武大雷的榜样,他希望能像老师一样,精心育人,慢慢地,看着自己越来越多的学生取得成就,去体会自己的“孩子们”成才的快乐,体会桃李满天下的快乐,还有和学生们在一起的“一家人”的快乐,以及学术和师道传承的快乐。这些快乐,让他在匠心育人的道路上孜孜不倦、甘之如饴。

一直记得母:拔一丶

刚来山大任职时,武大雷和老师们一起聊天,话语间总会出现“回山大”这样的字眼儿。大家好奇地问他:“你为什么不说‘来山大’,总说‘回山大’。俊蔽浯罄椎幕卮鸷芷铀,却饱含深情,他说,我答应过母校,学成后要回来。

本科毕业之际,面对保研上山大,还是去中科院上海药物研究所,武大雷有过犹豫,最终,他选择了上海。当时生命开云手机版的副院长陈冠军教授见挽留不成,只能切切地嘱咐他:“那你记得,以后学成后要回来报效母校啊。”武大雷说:“行!”

这个承诺,他铭记了13年。在上海学习5年,他记得这个承诺;国外留学8年,他回国回校的信念更加坚定。多少年后又遇见了陈老师,闲聊之际提到当年这句话,陈老师已经印象不深。“可能这种对话在老师告别学生时发生得太多了,大部分人也没当回事,但我一直记得。”

回校任教后,武大雷怀着“为母校多做一些事情”的热情,在科研、教学、育人方面做了很多工作。他主动提出担任本科生导师,希望通过自己的影响,多培养学生们的科研思维;借助研究生国际化课程改革的机会,他联合几个海外回来的老师,一起开设了全英文授课的“高等医学微生物”课程,努力推动开云手机版的教学改革。

学生们眼中亲切温暖的武大雷老师,今年将迎来在生命科学领域深耕的第25年。无数的失败与荣光化为脚下路途,武大雷心中生命科学的21世纪,正在他和无数一线科研工作者的脚下徐徐展开。

【供稿单位:宣传部    作者:张丹丹 张辰萌    摄影:受访者提供         编辑:新闻网工作室    责任编辑:万广远  】

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