［本站讯］以肝细胞癌（HCC）为主的原发性肝癌发病率及致死率极高，大部分患者在被确诊为肝癌时已到中晚期阶段，临床疗效有限。肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、细胞外基质、细胞因子等组成，在肿瘤的发生、发展和预后中起着关键作用。在TME中，中性粒细胞是最丰富的白细胞之一，被称为肿瘤相关中性粒细胞（TANs），具有高度的可塑性和异质性，与HCC的进展和预后密切相关。因此，靶向中性粒细胞可能是有潜力的HCC治疗策略。外泌体是细胞通过内体途径产生和分泌的一种细胞外囊泡，携带丰富的亲本细胞成分，而肿瘤来源的外泌体是调控TME特征的重要参与者。近日，药开云手机版张建教授、韩秋菊副教授团队在生物医学1区杂志Theranostics发表题为“Tumor-derived exosomes induce neutrophil infiltration and reprogramming to promote T-cell exhaustion in hepatocellular carcinoma”的研究论文，证明了HCC外泌体重编程的TANs对肿瘤进展的促进作用，揭示了HCC外泌体对TANs的重编程作用和关键分子机制，以及对肿瘤浸润T细胞免疫应答的影响，为靶向TANs的重编程建立有前景的HCC治疗策略提供了新的靶点和理论依据。
本研究中，作者通过TCGA数据库观察到HCC患者样本TANs的高度浸润现象，并在DEN/CCl4诱导的HCC小鼠模型中发现了类似趋势。研究人员深入探究了HCC外泌体对中性粒细胞表型和功能的影响、以及HCC外泌体重编程的中性粒细胞对T细胞耗竭的影响。研究结果显示，HCC外泌体能够显著促进中性粒细胞在肝脏组织的浸润并表现为免疫抑制表型，进而加剧T细胞耗竭和肿瘤进展。进一步研究发现，HCC外泌体促进中性粒细胞的存活和趋化能力，诱导中性粒细胞向促炎、促肿瘤表型极化，抑制T细胞免疫应答。分子机制研究证明，HCC外泌体通过提高中性粒细胞中miR-362-5p的水平下调CYLD的表达，进而激活NF-κB信号通路，增强中性粒细胞的存活和趋化能力。最后，通过构建miR-362-5p Sponge阻断这一信号通路，可以显著抑制中性粒细胞的浸润，同时逆转了T细胞的耗竭状态，并有效抑制了HCC的进展。
本研究不仅为深入理解HCC的肿瘤微环境特征提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。通过靶向miR-362-5p或联合其它疗法，同时抑制肿瘤细胞的恶性行为和中性粒细胞的促肿瘤功能，将为HCC患者带来更有效的治疗方案。
张建教授、韩秋菊副教授为本文共同通讯作者，药开云手机版博士研究生毕文超为本文独立第一作者。
